ĐIỀU TRỊ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP, NGHIÊN CỨU PLATO

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM
Cho tới gần đây, phối hợp clopidogrel với aspirin được xem là chuẩn mực của liệu pháp chống tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp.^1,2 Bản thân clopidogrel là một tiền chất, phải qua chuyển hóa ở gan để thành dạng có hoạt tính.
Chuyển hóa clopidogrel chịu tác động của nhiều yếu tố, do đó bệnh nhân có thể có đáp ứng khác nhau với cùng một liều clopidogrel. Những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel có nguy cơ huyết khối stent và nhồi máu cơ tim (NMCT) tăng cao.³ Các nhà nghiên cứu đã tìm cách phát triển những thuốc ức chế thụ thể P2Y12 mới thay thế cho clopidogrel. Prasugrel là một thuốc cùng nhóm thienopyridine với clopidogrel, có hiệu quả chống tiểu cầu mạnh hơn clopidogrel.⁴ Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da, prasugrel giảm có ý nghĩa NMCT và huyết khối stent so với clopidogrel nhưng lại tăng có ý nghĩa chảy máu nặng, đặc biệt là chảy máu đe dọa tính mạng và chảy máu gây chết.⁵ Ticagrelor là một thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Một số nghiên cứu hoa tiêu cho thấy ticagrelor ức chế P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với clopodogrel.^6,7 Đây là những tiền đề cho việc thực hiện nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) có mục tiêu là xác định liệu ticagrelor có hiệu quả cao hơn clopidogrel trong việc ngăn ngừa các biến cố mạch máu và tử vong ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp hay không.

NGHIÊN CỨU PLATO: PHƯƠNG PHÁP
PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn tuyển vào PLATO là hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước. Bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên cần có ít nhất 2 trong số 3 tiêu chuẩn sau: thay đổi ST trên điện tim là chỉ dấu của thiếu máu cục bộ; test chỉ điểm sinh học dương tính cho thấy có hoại tử cơ tim; hoặc một trong số các yếu tố nguy cơ (tuổi ≥ 60; tiền sử NMCT hoặc mổ bắc cầu mạch vành; hẹp ≥ 50% ít nhất 2 động mạch vành; tiền sử đột quị dạng thiếu máu cục bộ, cơn thiếu máu não thoáng qua, hẹp động mạch cảnh ít nhất 50%, hoặc tái tưới máu não; đái tháo đường; bệnh động mạch ngoại vi; hoặc thanh thải creatinin < 60 ml/min/1,73 m²). Bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp với ST chênh lên cần có 2 tiêu chuẩn sau: ST chênh lên ít nhất 0,1 mV dai dẳng trên ít nhất 2 chuyển đạo kế cận hoặc bloc nhánh trái mới xuất hiện, và có ý định can thiệp mạch vành qua da thì đầu. Các tiêu chuẩn loại trừ gồm: chống chỉ định dùng clopidogrel, điều trị tiêu sợi huyết trong vòng 24 giờ trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, cần điều trị chống đông uống, nguy cơ cao bị nhịp chậm, và dùng đồng thời một thuốc có tác dụng ức chế hoặc kích hoạt mạnh cytochrome P450 3A.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor hoặc clopidogrel. Ticagrelor được dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày. Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa được dùng liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Những bệnh nhân khác ở nhóm clopidogrel được tiếp tục dùng liều duy trì 75 mg/ngày. Bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da sau phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc bổ sung vào lúc can thiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor cho những người được can thiệp hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên. Ở những bệnh nhân được lên chương trình mổ bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước mổ. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg/ngày. Bệnh nhân trước đó chưa dùng aspirin được cho uống liều nạp 325 mg. Liều aspirin 325 mg/ngày cũng được dùng trong 6 tháng đầu sau đặt stent.
Tiêu chí đánh giá (TCĐG) chính về hiệu quả là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT và đột quị. Chết do nguyên nhân mạch máu được định nghĩa là chết do nguyên nhân tim mạch hoặc do nguyên nhân mạch máu não hoặc chết mà không có một nguyên nhân được biết khác. Các nhà nghiên cứu ước tính cần có 1780 biến cố thuộc TCĐG chính để đạt độ mạnh 90% nhằm phát hiện một mức giảm nguy cơ tương đối 13,5% của TCĐG chính ở nhóm ticagrelor so với nhóm clopidogrel, với giả thuyết là tần suất biến cố ở nhóm clopidogrel là 11% sau 12 tháng. TCĐG tính an toàn là chảy máu nặng. Chảy máu nặng đe dọa tính mạng gồm chảy máu gây chết, chảy máu nội sọ, chảy máu trong màng tim gây chèn ép tim cấp, choáng giảm thể tích tuần hoàn hoặc tụt huyết áp nặng do chảy máu khiến phải dùng thuốc vận mạch hoặc phẫu thuật, giảm Hb ít nhất 5,0 g/dl hoặc phải truyền ít nhất 4 đơn vị hồng cầu. Các trường hợp chảy máu nặng khác gồm chảy máu gây tàn phế có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ chảy máu nội nhãn gây mù vĩnh viễn) hoặc chảy máu gây giảm Hb ít nhất 3,0 g/dl nhưng dưới 5,0 g/dl hoặc khiến phải truyền 2-3 đơn vị hồng cầu.
KẾT QUẢ PLATO
Kết quả PLATO được công bố tháng 8/2009.⁸ Tổng cộng có 18 624 bệnh nhân được tuyển vào PLATO từ 862 trung tâm ở 43 quốc gia. Đặc điểm ban đầu và điều trị của bệnh nhân được nêu trên bảng 1 và 2. Thời điểm trung vị bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu là 11,3 giờ sau khi bắt đầu đau ngực. Ở nhóm clopidogrel có 79,1% được dùng liều ít nhất 300 mg và 19,6% được dùng liều ít nhất 600 m tính cho đến 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên. Tỉ lệ ngưng thuốc sớm ở nhóm ticagrelor hơi cao hơn so với nhóm clopidogrel (23,4% so với 21,5%). Tỉ lệ gắn kết với thuốc nghiên cứu của 2 nhóm ngang nhau, là 82,8%.
Hiệu quả của thuốc nghiên cứu:Các biến cố thuộc TCĐG chính xảy ra ở nhóm ticagrelor ít hơn so với ở nhóm clopidogrel (9,8% so với 11,7% sau 12 tháng; P < 0,001) (xem hình 1 và bảng 3). Sự khác biệt về hiệu quả điều trị xuất hiện rất sớm, chỉ sau 30 ngày và sau đó được duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Trong các thành phần của TCĐG chính, NMCT và chết do nguyên nhân mạch máu ở nhóm ticagrelor đều thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm clopidogrel (bảng 3). Tỉ lệ đột quị của 2 nhóm tương đương. Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm ticagrelor thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm clopidogrel. Điều trị bằng ticagrelor cũng giúp giảm có ý nghĩa biến cố huyết khối stent (bảng 3).
Tính an toàn của thuốc nghiên cứu:Tỉ lệ chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt (11,6% ở nhóm ticagrelor và 11,2% ở nhóm clopidogrel; P = 0,43). Tỉ lệ chảy máu nặng không liên quan với phẫu thuật bắc cầu mạch vành của nhóm ticagrelor cao hơn (4,5% so với 3,8% ở nhóm clopidogrel; P = 0,03). Ở nhóm ticagrelor tỉ lệ chảy máu nội sọ gây chết cao hơn (0,1% so với 0,01%; P = 0,02), bù lại tỉ lệ các loại chảy máu gây chết khác thấp hơn (0,1% so với 0,3%; P = 0,03). Khó thở thường gặp ở nhóm ticagrelor hơn (13,8% so với 7,8% ở nhóm clopidogrel; P < 0,001). Về ảnh hưởng trên chỉ số sinh hóa, các nhà nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân dùng ticagrelor có axít uric và creatinin huyết thanh tăng nhẹ so với bệnh nhân dùng clopidogrel.
Bảng 1:Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia PLATO

Đặc điểm	Nhóm ticagrelor	Nhóm clopidogrel
Tuổi trung vị – năm	62,0	62,0
Tuổi ≥ 75 – số (%)	1396 (15,0)	1482 (16,0)
Giới nữ – số (%)	2655 (28,4)	2633 (28,3)
Cân nặng trung vị – kg	80,0	80,0
Tiền sử – số (%)NMCT Can thiệp mạch vành qua da Mổ bắc cầu mạch vành Đột quị không phải xuất huyết Bệnh thận mạn Đái tháo đường	1900 (20,4) 1272 (13,6) 532 (5,7) 353 (3,8) 379 (4,1) 2326 (24,9)	1924 (20,7) 1220 (13,1) 574 (6,2) 369 (4,0) 406 (4,4) 2336 (25,1)
Chẩn đoán cuối cùng – số (%)NMCT ST chênh lên NMCT không ST chênh lên Đau thắt ngực không ổn định Chẩn đoán khác hoặc thiếu dữ liệu	3496 (37,5) 4005 (42,9) 1549 (16,6) 283 (3,0)	3530 (38,0) 3950 (42,5) 1563 (16,8) 248 (2,7)
Yếu tố nguy cơ của NMCT ST chênh lênKillip class > 2 Điểm TIMI ≥ 3	25 (0,7) 1584 (45,3)	41 (1,2) 1553 (44,0)
Điểm TIMI ≥ 5 (NMCT không ST chênh lên)	1112 (20,0)	1170 (21,2)

Bảng 2:Điều trị của bệnh nhân tham gia PLATO

	Nhóm ticagrelor	Nhóm clopidogrel	Trị số p
Bắt đầu điều trị được phânBệnh nhân được điều trị – số (%) Số giờ từ lúc bắt đầu đau ngực Trung vị (khoảng tứ phân vị) Số giờ từ lúc nhập viện Trung vị (khoảng tứ phân vị)	9235 (98,9) 11,3 (4,8-19,7) 4,9 (1,3-18,8)	9186 (98,9) 11,3 (4,8-19,8) 5,3 (1,4-15,8)	0,89 0,75
Điều trị chống huyết khối – số (%)Aspirin sau phân nhóm ngẫu nhiên Heparin không phân đoạn Heparin trọng lượng phân tử thấp Fondaparinux Bivalirudin Ức chế glycoprotein IIb/IIIa	9092 (97,4) 5304 (56,8) 4813 (51,6) 251 (2,7) 188 (2,0) 2468 (26,4)	9056 (97,5) 5233 (56,3) 4706 (50,7) 246 (2,6) 183 (2,0) 2487 (26,8)	0,85 0,49 0,21 0,89 0,83 0,62
Thủ thuật/phẫu thuật – số (%)Can thiệp mạch vành qua da Đặt stent mạch vành Chỉ dùng stent thường Dùng ít nhất 1 stent phủ thuốc Mổ bắc cầu mạch vành	5978 (64,1) 5640 (60,4) 3921 (42,0) 1719 (18,4) 931 (10,0)	5999 (64,6) 5649 (60,8) 3892 (41,9) 1757 (18,9) 968 (10,4)	0,46 0,61 0,87 0,40 0,32
Số giờ từ liều thuốc đầu đến khi can thiệp mạch vành qua da – trung vị (khoảng tứ phân vị)NMCT ST chênh lên NMCT không ST chênh lên	0,25 (0,05-0,75) 3,93 (0,48-46,9)	0,25 (0,05-0,72) 3,65 (0,45-50,8)	0,78

Bảng 3:Kết quả nghiên cứu PLATO

Biến cố	Nhóm ticagrelor	Nhóm clopidogrel	HR (KTC 95%)	Trị số p
TCĐG chính (chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị)	9,8%	11,7%	0,84 (0,77-0,92)	< 0,001
TCĐG phụNMCT Chết do mạch máu Đột quị Thiếu máu cục bộ Xuất huyết Không rõ loại	5,8% 4,0% 1,5% 1,1% 0,2% 0,1%	6,9% 5,1% 1,1% 1,1% 0,1% 0,02%	0,84 (0,75-0,95) 0,79 (0,69-0,91) 1,17 (0,91-1,52)	0,005 0,001 0,22 0,74 0,10 0,04
Chết do mọi nguyên nhân	4,5%	5,9%	0,78 (0,69-0,89)	< 0,001
Huyết khối stent được khẳng định	1,3%	1,9%	0,67 (0,50-0,91)	0,009

Hình 1:Tần suất dồn chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị ở nhóm clopidogrel (đường trên) và nhóm ticagrelor (đường dưới).

Ý NGHĨA CỦA PLATO ĐỐI VỚI THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Kết quả PLATO đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong quá trình tìm kiếm một thuốc mới thay thế cho clopidogrel. Trong TRITON-TIMI 38 được công bố trước đó, prasugrel là một thuốc có hiệu quả chống tiểu cầu mạnh hơn clopidogrel giúp giảm NMCT và huyết khối stent so với clopidogrel nhưng lại tăng chảy máu nặng.⁵ Điều này tạo ấn tượng là muốn giảm biến cố huyết khối thì buộc phải trả một cái giá là chảy máu nặng tăng. Tuy nhiên trong PLATO, ticagrelor giúp giảm rõ rệt các biến cố huyết khối nhưng lại không tăng chảy máu nặng. Một điểm khác biệt nữa giữa 2 nghiên cứu là trong TRITON-TIMI 38 điều trị bằng prasugrel không giảm tử vong do mọi nguyên nhân so với clopidogrel, trong khi trong PLATO điều trị bằng ticagrelor giảm có ý nghĩa 22% tử vong do mọi nguyên nhân so với clopidogrel. Với kết quả của PLATO, y giới có thêm một thuốc chống tiểu cầu mới có hiệu quả cao hơn và an toàn tương đương clopidogrel. Hiện ticagrelor đã được chính thức đưa vào các hướng dẫn điều trị hội chứng mạch vành cấp có lẫn không có ST chênh lên.^9,10

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1)    Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2007;116:e148-e304.
2)    Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2004;110:588-636.
3)    Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, et al. Interindvidual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2009;30:426-435.
4)    Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generatiuon of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2008;29:21-30.
5)    Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
6)    Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2007;50:1852-1856.
7)    Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27:1038-1047.
8)    Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
9)    Jneid H, Aderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2012;126:875-910.
10)    OGara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2013;61:e78-140.